新“超級(jí)真菌”來(lái)了？

　　國(guó)內(nèi)現(xiàn)新“超級(jí)真菌”感染

　　《中國(guó)新聞周刊》記者：牛荷

　　發(fā)于2023.7.17總第1100期《中國(guó)新聞周刊》雜志

　　今年6月底，美國(guó)疾控中心出版的期刊《新發(fā)傳染病》上的一項(xiàng)研究顯示，2019年1月至2022年10月期間，中國(guó)北方某家醫(yī)院發(fā)現(xiàn)19例患者感染名為東南亞念珠菌的真菌，該研究由復(fù)旦大學(xué)黃廣華團(tuán)隊(duì)主導(dǎo)。

　　復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院特聘教授、附屬華山醫(yī)院感染科兼職教授黃廣華接受《中國(guó)新聞周刊》采訪時(shí)表示，現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)的東南亞念珠菌比更廣為人知的耳念珠菌的耐藥性和傳播力要強(qiáng)得多，今后可能成為院內(nèi)感染的又一嚴(yán)重威脅�！拔覀冋J(rèn)為這是一種新的‘超級(jí)真菌’�！秉S廣華說(shuō)。

　　東南亞念珠菌并非首次發(fā)現(xiàn)。早在2016年，馬來(lái)西亞和匈牙利的兩名科學(xué)家，最先從菲律賓棉蘭老島的植物花卉上分離到這一新物種。此后，多國(guó)從血液、傷口等臨床標(biāo)本中分離出東南亞念珠菌，不過(guò)都來(lái)自于零星的散發(fā)病例。

　　中國(guó)工程院院士、上海長(zhǎng)征醫(yī)院皮膚性病與真菌病研究所所長(zhǎng)廖萬(wàn)清在接受《中國(guó)新聞周刊》采訪時(shí)表示，3年出現(xiàn)19例感染病例數(shù)量并不算少。目前他在臨床中還未接觸過(guò)東南亞念珠菌。這次引發(fā)感染的菌株都完整保存，具有很大臨床意義和價(jià)值。廖萬(wàn)清表示，“遺憾的一點(diǎn)是，由于病人轉(zhuǎn)院等問(wèn)題，研究團(tuán)隊(duì)沒(méi)有持續(xù)追蹤到病例完整的治療情況。這類(lèi)真菌究竟會(huì)引發(fā)什么樣的病癥，還不太清楚�！�

　　耳念珠菌的“表親”

　　黃廣華團(tuán)隊(duì)研究中涉及暴發(fā)性感染事件的19例患者，大部分為血液感染病例，其中男性17例，女性2例。出現(xiàn)感染的醫(yī)院設(shè)有1個(gè)重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)。19例感染病例中，11例來(lái)自ICU，4例來(lái)自神經(jīng)科病房，4例來(lái)自醫(yī)院內(nèi)的其他科室。患者年齡范圍為13～83歲，中位年齡63歲。

　　黃廣華表示，最初，這家醫(yī)院檢測(cè)了發(fā)燒病人和有明顯感染癥狀病人的病理樣本，觀察到多名病人的血常規(guī)和血清學(xué)檢測(cè)異常，預(yù)測(cè)他們可能是真菌感染。隨后，醫(yī)院通過(guò)進(jìn)一步檢測(cè)、鑒定，發(fā)現(xiàn)了多名病人都有類(lèi)似癥狀。

　　東南亞念珠菌、希木龍念珠菌以及耳念珠菌均屬于同一類(lèi)真菌分支。黃廣華接受《中國(guó)新聞周刊》采訪時(shí)表示，從進(jìn)化角度來(lái)看，東南亞念珠菌與耳念珠菌的親緣關(guān)系較近，是耳念珠菌的“表親”。耳念珠菌是一種新發(fā)真菌病原體，能引起侵襲性感染，通常具有多重耐藥、傳播性強(qiáng)和血液感染病死率高等特征，因此，也被稱(chēng)為“超級(jí)真菌”。

　　自2009年日本出現(xiàn)首例耳念珠菌感染病例以來(lái)，耳念珠菌在全球快速傳播。據(jù)黃廣華了解，目前約50個(gè)國(guó)家已報(bào)道上萬(wàn)例相關(guān)感染病例，國(guó)內(nèi)北京、遼寧、福建、香港和臺(tái)灣等地已累計(jì)報(bào)道60例。

　　今年4月，由美國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)出版的知名醫(yī)學(xué)期刊《內(nèi)科學(xué)年鑒》發(fā)表的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，截至2021年12月31日，美國(guó)共報(bào)告3270例耳念珠菌臨床病例和7400余例篩查病例。該研究指出，臨床病例增長(zhǎng)的百分比每年都在增加，從2019年的44%增長(zhǎng)到2021年的95%。2021年，該菌株篩查量和篩查病例分別增長(zhǎng)80%以上和200%以上。

　　廖萬(wàn)清表示，自東南亞念珠菌2016年首次被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，相關(guān)感染病例在全球范圍內(nèi)一直是散發(fā)狀態(tài)，沒(méi)出現(xiàn)過(guò)院內(nèi)暴發(fā)感染的情況。這次在國(guó)內(nèi)醫(yī)院出現(xiàn)暴發(fā)感染，要警惕其可能會(huì)出現(xiàn)像耳念珠菌那樣的大暴發(fā)。黃廣華分析說(shuō)，從分離出來(lái)的東南亞念珠菌的基因組序列來(lái)看，這19個(gè)病例極有可能來(lái)自同一感染源，不過(guò)，傳播途徑尚不清楚。

　　黃廣華表示，19名患者中，一半以上的病例用了外周插入中心導(dǎo)管(PICC)。這些患者中，有的因發(fā)生車(chē)禍導(dǎo)致嚴(yán)重創(chuàng)傷，有的因腦部或腫瘤手術(shù)術(shù)后存在創(chuàng)傷，使用PICC長(zhǎng)達(dá)數(shù)月甚至更久�！笆褂肞ICC導(dǎo)管可能是感染東南亞念珠菌的主要危險(xiǎn)因素�！毖芯繉�(xiě)道，這19例患者均使用PICC輸送藥物，并且7例患者的PICC導(dǎo)管尖端分離出該菌株。PICC能將各種藥物直接輸送到心臟附近的中心靜脈處，避免刺激性藥物對(duì)血管的損傷，通常用于需要長(zhǎng)期輸液、靜脈使用刺激性藥物等類(lèi)型的患者。

　　黃廣華解釋稱(chēng)，PICC一般由聚氨酯或硅膠制成，細(xì)菌和真菌都偏好黏附在這類(lèi)材料上。黏附上PICC后，細(xì)菌和真菌會(huì)逐漸在PICC表面形成生物膜，耐藥性增強(qiáng)�？股�素和抗真菌藥物，以及患者自身免疫細(xì)胞都很難將其清除。國(guó)外一些東南亞念珠菌的散發(fā)感染病例，與PICC導(dǎo)管的使用也有關(guān)系。他推測(cè)，至少一部分國(guó)外醫(yī)院分離出的東南亞念珠菌，和他們這次分離出的菌株一樣，具有強(qiáng)黏附性特征。黃廣華分析說(shuō)，這種黏附性，不僅利于該病原菌在環(huán)境與人、人與人間傳播，還容易導(dǎo)致持續(xù)性感染。

　　不是所有真菌都有東南亞念珠菌的強(qiáng)黏附性。黃廣華表示，此次分離出的東南亞念珠菌的黏附性，強(qiáng)于白念珠菌、耳念珠菌等其他真菌，黏附到PICC后的生存時(shí)間更久。電鏡下，東南亞念珠菌的幾千個(gè)細(xì)胞甚至上萬(wàn)個(gè)細(xì)胞聚集在一起，另外兩種真菌電鏡下的細(xì)胞則是分散的。

　　黏附性強(qiáng)的真菌會(huì)調(diào)動(dòng)所有細(xì)胞“團(tuán)隊(duì)作戰(zhàn)”，從這一角度看，黏附性越強(qiáng)的病原菌感染患者的風(fēng)險(xiǎn)越高。在黃廣華看來(lái)，對(duì)菌種而言，從單細(xì)胞“作戰(zhàn)”到多細(xì)胞“團(tuán)戰(zhàn)”，這種變化或是由于菌種自身在進(jìn)化過(guò)程中，發(fā)生了基因突變。黃廣華稱(chēng)，耳念珠菌的黏附力強(qiáng)就是因?yàn)樘囟ɑ�因突變�?dǎo)致的。

　　黃廣華表示，東南亞念珠菌能以醫(yī)療器械、門(mén)把手、溫度計(jì)、血壓計(jì)等為介質(zhì)進(jìn)行傳播。除了PICC，外傷、高血壓、癌癥以及血液和肺部感染也是危險(xiǎn)因素。

　　他分析說(shuō)，對(duì)于有免疫缺陷的病人，尤其是HIV感染者或移植器官患者，一旦感染這類(lèi)真菌，死亡風(fēng)險(xiǎn)較高。當(dāng)時(shí)這19例病例中，可能因?yàn)樯眢w創(chuàng)傷而感染，也可能因?yàn)檫@些患者的食物上沾染了東南亞念珠菌，或者患者本身免疫力低，真菌通過(guò)眼睛、鼻腔或?qū)Ч艿韧緩角秩塍w內(nèi)。

　　東南亞念珠菌最早從植物花卉中分離出來(lái)，如今已成為可以感染人類(lèi)的病原菌。在黃廣華看來(lái)，這次引發(fā)醫(yī)院感染的東南亞念珠菌來(lái)源不清，也無(wú)法確認(rèn)其屬于環(huán)境真菌還是人體共生菌。一般來(lái)說(shuō)，要弄明白這些，可以通過(guò)追蹤每個(gè)患者的旅游史或生活方式、生活環(huán)境等。他們團(tuán)隊(duì)計(jì)劃后續(xù)再去當(dāng)?shù)夭蓸�，不過(guò)由于很多患者后續(xù)轉(zhuǎn)院，溯源比較困難。

　　廖萬(wàn)清表示，該研究還可以進(jìn)一步分析，比如將分離出的東南亞念珠菌進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，觀察感染后的癥狀、治療效果和死亡率等。

　　如何預(yù)防和應(yīng)對(duì)？

　　關(guān)于東南亞念珠菌，國(guó)外已有病例報(bào)道。2022年6月，馬來(lái)西亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院的一項(xiàng)研究中，一名患有后天性囊性腎病、原發(fā)性高血壓和血脂異常的83歲男性因反復(fù)感染入院，接受長(zhǎng)期抗生素治療。住院第33天，從其外周靜脈和PICC采集的樣本中分離出東南亞念珠菌。

　　“據(jù)我們所知，這是第一例報(bào)告的人體東南亞念珠菌感染病例。該病例感染該菌株與PICC、長(zhǎng)期使用廣譜抗生素治療以及患者自身的免疫力弱有關(guān)�！痹撗芯繉�(xiě)道，東南亞念珠菌是一種罕見(jiàn)念珠菌屬物種，但值得關(guān)注，因?yàn)樗�被認(rèn)為是一種多重耐藥真菌。

　　2023年7月，發(fā)表于《檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)年鑒》上的一項(xiàng)韓國(guó)團(tuán)隊(duì)的研究顯示，該團(tuán)隊(duì)從一名4個(gè)月左右的嬰兒身上，分離出東南亞念珠菌。該嬰兒出生在菲律賓，出生后第25天，因反復(fù)發(fā)熱、帶血腹瀉、腹脹等原因住院4次。在菲律賓反復(fù)住院期間，他接受了抗生素、輸血和直腸灌洗液的治療。之后被轉(zhuǎn)移至韓國(guó)國(guó)立衛(wèi)生大學(xué)兒科重癥監(jiān)護(hù)病房進(jìn)一步治療，最終患者情況有好轉(zhuǎn)。

　　郭建是同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院南院檢驗(yàn)科副主任技師。他告訴《中國(guó)新聞周刊》，其所在醫(yī)院是上海市細(xì)菌真菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)和華東地區(qū)侵襲性真菌監(jiān)測(cè)協(xié)作組的負(fù)責(zé)單位，進(jìn)行真菌耐藥監(jiān)測(cè)相關(guān)工作已有10個(gè)年頭。每季度，他們都會(huì)在華東地區(qū)收集各個(gè)監(jiān)測(cè)網(wǎng)醫(yī)院的菌株來(lái)復(fù)核確認(rèn)，迄今并未發(fā)現(xiàn)有東南亞念珠菌。

　　東南亞念珠菌在健康人中并不常見(jiàn)。由于尚未報(bào)道詳細(xì)的臨床數(shù)據(jù)，東南亞念珠菌感染的發(fā)病機(jī)制和臨床癥狀迄今很大程度上仍是未知。黃廣華分析說(shuō)，隨著時(shí)間推移，這類(lèi)真菌的毒性因子、入侵能力、黏附性、耐藥性都在進(jìn)化。

　　東南亞念珠菌對(duì)唑類(lèi)等抗真菌藥物具有耐藥性。多項(xiàng)研究顯示，東南亞念珠菌所屬分支真菌引起的感染在臨床環(huán)境中變得越來(lái)越頻繁。前述《內(nèi)科學(xué)年鑒》的研究顯示，2019～2021年，美國(guó)17個(gè)州先后發(fā)現(xiàn)耳念珠菌病例。2021年，對(duì)棘白菌素耐藥的耳念珠菌病例數(shù)約為前兩年的3倍。棘白菌素是治療侵襲性念珠菌感染的一線抗真菌藥物。

　　2022年10月，世衛(wèi)組織列出了19種構(gòu)成最大公共衛(wèi)生風(fēng)險(xiǎn)的真菌，并根據(jù)真菌病原體的優(yōu)先級(jí)將其分為最高優(yōu)先級(jí)、高優(yōu)先級(jí)和中優(yōu)先級(jí)三類(lèi)。其中，耳念珠菌和白色念珠菌均被列入最高優(yōu)先級(jí)的真菌病原體。

　　“具有抗藥性的真菌‘每年直接導(dǎo)致127萬(wàn)人死亡，間接導(dǎo)致約495萬(wàn)人死亡’，這足以體現(xiàn)真菌感染的潛在威脅規(guī)模之大。”世衛(wèi)組織指出。世衛(wèi)組織稱(chēng)，令人擔(dān)憂的是，目前無(wú)法快速敏銳地診斷出大多數(shù)的真菌病原體，而且在全球范圍內(nèi)，大多數(shù)人無(wú)法獲取或負(fù)擔(dān)得起現(xiàn)有的抗真菌藥物。

　　可用于真菌治療的藥物并不多。與細(xì)菌或病毒相比，真菌是更復(fù)雜的生物體，因此，抗生素等抗細(xì)菌類(lèi)藥物通常對(duì)真菌無(wú)效。世衛(wèi)組織曾于2022年10月指出，目前人類(lèi)只有四類(lèi)抗真菌藥物可用。“很少有藥企愿意投入研發(fā)抗真菌藥。和細(xì)菌、病毒的基礎(chǔ)研究相比，真菌的基礎(chǔ)研究體量和抗真菌藥物的市場(chǎng)規(guī)模都要小很多�！秉S廣華表示。

　　黃廣華團(tuán)隊(duì)的研究中，分離到的東南亞念珠菌均對(duì)多種臨床一線藥物具有非常高的耐受性。此外，由于檢測(cè)條件有限和醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)等原因，真菌感染的早期診率并不高，也會(huì)出現(xiàn)誤診。

　　郭建告訴《中國(guó)新聞周刊》，感染細(xì)菌后，人體白細(xì)胞等炎癥指標(biāo)能很明顯測(cè)出，容易對(duì)癥藥物治療。相對(duì)而言，目前真菌感染早期診斷的有效性較低，這也影響了后續(xù)的精準(zhǔn)用藥。此外，抗真菌藥物種類(lèi)有限，給真菌感染后的診斷和治療帶來(lái)很大挑戰(zhàn)。郭建所在的檢驗(yàn)科，已嘗試使用新的分子診斷方法和藥敏試驗(yàn)，來(lái)提高真菌感染診斷的靈敏度和特異性。

　　在廖萬(wàn)清看來(lái)，黃廣華團(tuán)隊(duì)此次發(fā)現(xiàn)的東南亞念珠菌感染，其他醫(yī)院也可能存在，但受限于檢測(cè)條件或醫(yī)院重視程度等原因或存在漏檢�！耙话惆l(fā)燒5天以上，用各種抗細(xì)菌藥均無(wú)效的患者，很可能是感染了真菌，要盡早篩查。”他建議。

　　在黃廣華團(tuán)隊(duì)的前述研究中，大多數(shù)病例發(fā)現(xiàn)于2019年，2020年1月至2022年1月，僅出現(xiàn)2例感染病例�！皟H2019年一年就發(fā)現(xiàn)12例感染病例�！秉S廣華提到，當(dāng)時(shí)他們團(tuán)隊(duì)和醫(yī)院相關(guān)人員溝通，了解到由于疫情原因，醫(yī)院2020年后很重視院感防控，所有人進(jìn)入醫(yī)院需要戴口罩、做好手部消毒，同時(shí)院內(nèi)消毒很頻繁。黃廣華表示，新冠大流行期間，該醫(yī)院實(shí)施了全面加強(qiáng)的衛(wèi)生措施，顯著降低了總體感染率。研究結(jié)果表明，通過(guò)加強(qiáng)消毒等方法可以預(yù)防該菌株的傳播。

　　廖萬(wàn)清表示，所有的真菌感染都可以預(yù)防和治療，關(guān)鍵在于精準(zhǔn)治療。比如，感染早期就能及時(shí)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)感染還沒(méi)擴(kuò)散至全身，治療效果比較好。不同菌株，應(yīng)對(duì)策略也各有差異。比如針對(duì)東南亞念珠菌或耳念珠菌，除了抗真菌藥，其他支持療法也要使用。真菌感染患者往往不是單一的真菌感染，大多數(shù)人有其他基礎(chǔ)疾病或本身就是重癥疾病的患者，營(yíng)養(yǎng)支持、重癥患者的呼吸機(jī)支持等都要跟上。

　　黃廣華建議，一旦發(fā)現(xiàn)東南亞念珠菌感染，要及時(shí)將感染患者轉(zhuǎn)移至隔離病房、報(bào)告院感和真菌病監(jiān)測(cè)部門(mén)，對(duì)病房所有患者和醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行主動(dòng)篩查，相關(guān)部門(mén)制定監(jiān)測(cè)和防控預(yù)案。同時(shí)，及時(shí)進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測(cè)，按要求對(duì)病房、醫(yī)療器械和病房其他設(shè)施消毒，預(yù)防聚集性感染事件。此外，患者出院前，應(yīng)進(jìn)行終末消毒。

　　《中國(guó)新聞周刊》2023年第26期

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