試管嬰兒的成功率靠“運(yùn)氣”？

　　《中國(guó)新聞周刊》記者/周游

　　發(fā)于2024.1.22總第1126期《中國(guó)新聞周刊》雜志

　　2024年年初，41歲的唐思來(lái)到北京某私立醫(yī)院生殖中心做超聲卵泡監(jiān)測(cè)，這是試管嬰兒過(guò)程中的必要步驟之一。她告訴《中國(guó)新聞周刊》，這是她第二次嘗試試管嬰兒，她擔(dān)心的是自己的卵子狀況。監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，她左側(cè)卵巢沒(méi)有待成熟卵泡，右側(cè)卵巢有兩個(gè)明顯的卵泡。在得知其中有一個(gè)長(zhǎng)勢(shì)良好、即將成為可以取出的卵子后，她松了口氣。

　　唐思在第一次拿到輔助生殖方案時(shí)就被告知，從胚胎培養(yǎng)到移植，有很多步驟會(huì)影響成功率，并且個(gè)體差異大，很難說(shuō)清原因。對(duì)于她這種40歲以上的高齡產(chǎn)婦，成功率尤其低。根據(jù)美國(guó)疾控中心2020年發(fā)布的數(shù)據(jù)，在美國(guó)首次做試管嬰兒的女性中，35歲以下人群的活產(chǎn)率達(dá)55%，而40歲以上人群僅為8.2%。這意味著對(duì)后者來(lái)說(shuō)，體外受精成功后，每100次胚胎移植只有8次可以成功生下孩子。

　　中國(guó)科學(xué)院院士、復(fù)旦大學(xué)生殖與發(fā)育研究院院長(zhǎng)黃荷鳳對(duì)《中國(guó)新聞周刊》表示，人類生命早期的精卵生成、受精著床、胚胎發(fā)育等過(guò)程都還是“謎”，其機(jī)制研究極其不足。現(xiàn)在的試管嬰兒也只是簡(jiǎn)單地模擬人類生殖，妊娠過(guò)程體內(nèi)的諸多細(xì)節(jié)尚不清楚。目前，全球年紀(jì)最大的試管嬰兒僅45歲，中國(guó)最大的僅30多歲，大部分是十幾歲的孩子。試管嬰兒的壽命、是否有特殊的高發(fā)疾病等問(wèn)題還有待漫長(zhǎng)的臨床數(shù)據(jù)收集。

　　靠“運(yùn)氣”的輔助生殖技術(shù)

　　英國(guó)《經(jīng)濟(jì)學(xué)人》雜志在2023年7月發(fā)表的關(guān)于輔助生殖的文章中指出，人們對(duì)輔助生殖的過(guò)程存在很多誤解。試管嬰兒通常被認(rèn)為是解決不孕癥的一種快速便捷的方法，但實(shí)際上完全不是。

　　唐思的主治醫(yī)生劉麗告訴《中國(guó)新聞周刊》，完整的試管嬰兒流程分四步。第一步是孕前檢查，包括男方的精液檢查以及女方的超聲檢查等；第二步是促排卵，包括超聲卵泡監(jiān)測(cè)和激素化驗(yàn)等；第三步是取卵，包括取卵手術(shù)、胚胎培養(yǎng)、胚胎冷凍保存等；第四步就是胚胎移植，包括冷凍胚胎復(fù)蘇、輔助孵化和移植等。醫(yī)生會(huì)根據(jù)病人的卵巢功能選擇適合的套餐，套餐中不包含促排卵及保胎等藥品。該中心的輔助生殖套餐價(jià)格為6萬(wàn)元。

　　劉麗稱，公立醫(yī)院一般會(huì)采取逐步建議的方式，先根據(jù)患者口述情況，指導(dǎo)夫妻同房，然后建議體內(nèi)人工授精，最后才建議做試管嬰兒。而在私立和民營(yíng)輔助生殖機(jī)構(gòu)，如果病人提出要做試管嬰兒，醫(yī)生會(huì)直接安排孕前檢查。孕檢后唐思被告知，自己的卵巢功能有衰退，夫妻二人沒(méi)有染色體方面的問(wèn)題，建議做“二代” ，即卵細(xì)胞漿內(nèi)單精子注射(ICSI)。劉麗稱，“二代”技術(shù)在國(guó)內(nèi)已經(jīng)普及，一般醫(yī)療機(jī)構(gòu)都會(huì)提供該技術(shù)服務(wù)，有些機(jī)構(gòu)也稱為精子優(yōu)選。

　　國(guó)家衛(wèi)健委2022年發(fā)布的最新《人類輔助生殖技術(shù)管理辦法》中定義，體外受精—胚胎移植技術(shù)即為俗稱的試管嬰兒。在國(guó)內(nèi)多家非公立生殖機(jī)構(gòu)公眾號(hào)上，都打出了一至三代試管嬰兒技術(shù)“全覆蓋”的招牌，稱能解決各類生育難題。還有一些輔助生殖機(jī)構(gòu)推出“成功套餐”等服務(wù)，稱保證一次性付費(fèi)、快速受孕成功。

　　鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院首席科學(xué)家、河南省生殖與遺傳重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任孫瑩璞向《中國(guó)新聞周刊》解釋，國(guó)際上對(duì)試管嬰兒技術(shù)沒(méi)有進(jìn)行代數(shù)劃分，“幾代”是社會(huì)上的概念誤區(qū)。所謂“一代”試管嬰兒技術(shù)為常規(guī)體外受精和胚胎移植(IVF-ET)技術(shù)，在培養(yǎng)皿中讓精卵自然結(jié)合。“二代”技術(shù)ICSI通過(guò)顯微注射方法，將單個(gè)精子注入卵細(xì)胞內(nèi)，不是精卵自然結(jié)合�！叭�代”技術(shù)指胚胎植入前遺傳學(xué)診斷(PGD)，是在前兩種試管嬰兒技術(shù)的基礎(chǔ)上，增加了胚胎活檢和診斷步驟，操作步驟更復(fù)雜、未知風(fēng)險(xiǎn)更高。以上每一種技術(shù)都很重要，只是適應(yīng)證和步驟不同。

　　美國(guó)舊金山灣區(qū)生殖科學(xué)中心生殖內(nèi)分泌科醫(yī)生愛德華多·哈里頓在給《中國(guó)新聞周刊》的回復(fù)中稱，當(dāng)前所謂的“幾代”輔助生殖技術(shù)的說(shuō)法在美國(guó)很少提及。常規(guī)的IVF-ET的臨床適應(yīng)證包括女性輸卵管阻塞、排卵障礙、其他不明原因不孕等。對(duì)于宮內(nèi)人工受精不成功的高齡夫婦來(lái)說(shuō)，IVF-ET也是首選方法。ICSI針對(duì)男性因素不孕癥，適用于精子數(shù)量低、精子活力差，或傳統(tǒng)授精結(jié)果不佳的患者。PGD用于識(shí)別染色體異常的胚胎，可降低流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，適合染色體檢查異常的夫婦。也就是說(shuō)，無(wú)論“幾代”，本質(zhì)上試管嬰兒的基本流程是大致相同的，只是隨著技術(shù)進(jìn)步，根據(jù)適應(yīng)證不同，打些“補(bǔ)丁”。

　　近十多年，國(guó)際上新提出的“四代”卵胞漿置換(GVT)則是將年老卵子的細(xì)胞質(zhì)替換成年輕卵子的細(xì)胞質(zhì)，同時(shí)保留年老卵子細(xì)胞核中的遺傳物質(zhì)。哈里頓給《中國(guó)新聞周刊》的回復(fù)中稱，由于GVT涉及到第三方卵子引入，相關(guān)倫理問(wèn)題在國(guó)際上還有待研究，目前還沒(méi)有國(guó)家允許GVT的臨床應(yīng)用。

　　唐思第一次做試管嬰兒就遇到一側(cè)卵巢無(wú)可用卵子的問(wèn)題。2023年9月，她的左側(cè)卵巢經(jīng)檢查沒(méi)有可用卵泡，且因藥物刺激產(chǎn)生了暫時(shí)性囊腫。另一個(gè)卵巢受刺激的表現(xiàn)則是腹水，唐思打完促卵針后第二天腹部就鼓起來(lái)了。四川某三甲婦幼保健院生殖專科一位不愿具名的主任醫(yī)師對(duì)《中國(guó)新聞周刊》說(shuō)，促排卵藥物可能造成血管通透性增加，血液中的水分進(jìn)入到腹腔，造成暫時(shí)性的腹部鼓脹，這是正�，F(xiàn)象。這些都是卵巢過(guò)度刺激綜合征(OHSS)的表現(xiàn)，輕癥通常在幾天后癥狀消失。對(duì)于較重癥的患者，醫(yī)生會(huì)建議取消近期的胚胎移植計(jì)劃并住院治療。

　　唐思的第一次嘗試終止于胚胎培養(yǎng)階段，取出的4個(gè)卵子在體外受精后，都沒(méi)能發(fā)育成達(dá)到移植標(biāo)準(zhǔn)的囊胚。劉麗表示，囊胚是胚胎體外培養(yǎng)的最后階段。受精卵不斷分裂后，第5、6天會(huì)發(fā)育為囊胚，而8細(xì)胞的囊胚才達(dá)到移植要求。唐思取出的卵子形成的受精卵只發(fā)育成5個(gè)和7個(gè)細(xì)胞的囊胚，不符合移植要求。

　　即使是8細(xì)胞囊胚，也要經(jīng)歷評(píng)級(jí)，才能進(jìn)一步確定是否符合要求。劉麗介紹，在囊胚這一步，受精卵就會(huì)有損耗。獲得比較好的囊胚后，還得看移植成功率。事實(shí)上，反復(fù)移植失敗(RIF)也是臨床常見的現(xiàn)象。多位受訪專家表示，試管嬰兒技術(shù)流程包括多個(gè)環(huán)節(jié)，目前每個(gè)環(huán)節(jié)都可能存在一定風(fēng)險(xiǎn)，例如促排卵可能引發(fā)OHSS，胚胎培養(yǎng)過(guò)程中會(huì)發(fā)生受精失敗、無(wú)優(yōu)質(zhì)胚胎移植等情況，胚胎著床和發(fā)育過(guò)程可能出現(xiàn)多種誤診等。這些都將影響試管嬰兒的最終成功率。

　　對(duì)于多次試管嘗試后的成功率變化，哈里頓認(rèn)為，從數(shù)字上說(shuō)體外受精的成功率是累積的，也就是說(shuō)完成的周期越多，取出的卵子越多，累積的成功率就越好，但可能只比單次結(jié)果好一點(diǎn)。大多數(shù)第一次試管嬰兒不成功的患者會(huì)嘗試多次，后續(xù)單個(gè)周期的成功率預(yù)計(jì)會(huì)比第一個(gè)周期稍差，這是因?yàn)槭状尾怀晒Ρ旧硪馕吨�其身體狀況可能不適合后續(xù)嘗試。中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院生殖中心主任、主任醫(yī)師方叢向《中國(guó)新聞周刊》分析說(shuō)，單純的胚胎移植失敗，對(duì)女性身體沒(méi)太多影響。但反復(fù)移植時(shí)，涉及到反復(fù)促排卵和多次打針，卵巢會(huì)頻繁接受藥物刺激，取卵過(guò)程也存在出血、感染的風(fēng)險(xiǎn)，會(huì)進(jìn)一步降低成功率。

　　哈里頓認(rèn)為，像ICSI這樣的技術(shù)可以解決一些與精子相關(guān)的問(wèn)題，但某些受精和囊胚培養(yǎng)失敗的原因可能是遺傳性的，難以克服。在囊胚移植過(guò)程中，還存在其與子宮內(nèi)膜同步的問(wèn)題，也就是說(shuō)子宮可能還沒(méi)有做好接受胚胎的準(zhǔn)備，導(dǎo)致移植很可能“靠運(yùn)氣”�！督�(jīng)濟(jì)學(xué)人》指出，對(duì)于首次嘗試即失敗的夫婦來(lái)說(shuō)，后續(xù)試管嬰兒嘗試在很大程度上將成為一場(chǎng)“概率游戲”。

　　美國(guó)國(guó)家醫(yī)學(xué)院倫理委員會(huì)成員、法國(guó)生殖生物學(xué)家皮埃爾·喬安特接受《中國(guó)新聞周刊》采訪時(shí)談到，對(duì)個(gè)人而言試管嬰兒成功率變化很大，取決于多種因素。前述四川某三甲婦幼保健院生殖�？浦魅吾t(yī)師認(rèn)為，試管嬰兒的胚胎發(fā)育和著床過(guò)程與自然受孕相同，除了囊胚篩選外，很難人為干預(yù)。試管嬰兒的成功率與“幾代”無(wú)關(guān)，對(duì)技術(shù)商業(yè)化炒作可能導(dǎo)致病人誤以為第三代、第四代最佳，盲目追求。

　　衍生技術(shù)能提升成功率嗎？

　　為了提升成功率，唐思在醫(yī)生建議下做了自體富血小板血漿(PRP)治療。這是一種輔助生殖的衍生技術(shù)。

　　劉麗介紹，PRP在臨床上用于輔助增加可用卵泡數(shù)量，需要手臂抽血后做離心分離，在血小板濃縮后注射回病人的卵巢，達(dá)到激活卵巢功能的目的。公開資料顯示，PRP并非專屬輔助生殖的技術(shù)，由于PRP含有多種生長(zhǎng)因子，可促進(jìn)骨與軟組織的修復(fù)，在骨性關(guān)節(jié)炎、運(yùn)動(dòng)損傷、半月板創(chuàng)傷等領(lǐng)域已有廣泛臨床應(yīng)用。阿根廷足球運(yùn)動(dòng)員保羅·迪巴拉曾于2022年10月一場(chǎng)比賽中拉傷大腿肌肉，和隊(duì)醫(yī)協(xié)商后，迪巴拉選擇使用PRP療法，以加快恢復(fù)備戰(zhàn)當(dāng)年11月的卡塔爾世界杯。PRP在面部年輕化、禿發(fā)治療、瘢痕及創(chuàng)面修復(fù)中也有應(yīng)用。

　　唐思聽說(shuō)有患者使用PRP后，可用的卵泡確實(shí)變多了，但自己做完后沒(méi)有效果。唐思稱，PRP的花費(fèi)超過(guò)6000元，且不包含在6萬(wàn)元的套餐中。

　　哈里頓指出，各種增加妊娠率的技術(shù)效果各不相同。它們并不是通用解決方案，效果取決于患者個(gè)體因素和具體的不孕問(wèn)題。2022年發(fā)表在國(guó)際期刊《生殖免疫學(xué)》上的一篇文章顯示，PRP 可以作為薄型子宮內(nèi)膜反復(fù)移植失敗患者的一種替代治療策略，但基本的機(jī)制問(wèn)題懸而未決，目前對(duì)于PRP在卵巢功能低下中的應(yīng)用研究較少，更多停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。孫瑩璞指出，PRP的臨床效用需要更強(qiáng)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來(lái)支持，臨床上不建議推廣使用�！吨袊�(guó)新聞周刊》了解到，國(guó)內(nèi)諸多非公立輔助生殖機(jī)構(gòu)都將PRP應(yīng)用于增加卵泡數(shù)量。

　　前述四川某三甲婦幼保健院生殖專科主任醫(yī)師指出，相比獲卵失敗，反復(fù)移植失敗(RIF)是更常見的試管嬰兒“疑難雜癥”。RIF指患者連續(xù)多次進(jìn)行試管嬰兒的胚胎移植，但仍然無(wú)法懷孕。目前幾次失敗算反復(fù)失敗在國(guó)際上沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)內(nèi)一般認(rèn)為，對(duì)于40歲以下的女性，3次連續(xù)失敗即可稱為RIF。

　　劉麗介紹，胚胎著床是正常妊娠的關(guān)鍵步驟之一，依賴于胚胎與子宮內(nèi)膜間的相互作用。子宮內(nèi)膜容受性下降可造成著床失敗、流產(chǎn)等不良結(jié)局。子宮內(nèi)膜容受性是指子宮內(nèi)膜對(duì)胚胎的容納與接受能力，通常子宮內(nèi)膜需達(dá)到一定厚度才適宜胚胎著床。對(duì)RIF患者，她可能會(huì)建議做子宮內(nèi)膜容受性分析(ERA)。ERA利用少量子宮內(nèi)膜樣本進(jìn)行基因檢測(cè)，確定胚胎移植和懷孕的最佳時(shí)間。劉麗提醒，ERA嚴(yán)格針對(duì)RIF，以及高齡、卵巢儲(chǔ)備下降的女性。

　　公開資料顯示，ERA于2009年獲得歐洲專利局專利，目前專利歸屬奕真有限公司。奕真官網(wǎng)顯示，這是一家專門從事生殖遺傳服務(wù)的國(guó)際醫(yī)學(xué)檢測(cè)機(jī)構(gòu)，總部位于西班牙，在全球多個(gè)國(guó)家和地區(qū)設(shè)有20個(gè)實(shí)驗(yàn)室。奕真在中國(guó)內(nèi)地并沒(méi)有設(shè)立實(shí)驗(yàn)室。2019年，杭州奕真生物科技有限公司聯(lián)合奕真公司向中國(guó)內(nèi)地市場(chǎng)引入ERA，前者為全中資的獨(dú)立醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)，注冊(cè)于2015年，主要提供基因檢測(cè)產(chǎn)品服務(wù)，2023年更名為合凱維生物科技有限公司�！吨袊�(guó)新聞周刊》在國(guó)家藥品監(jiān)督管理局、國(guó)家衛(wèi)健委等官網(wǎng)上均未能搜索到與ERA相關(guān)的獲批內(nèi)容。

　　ERA屬于昂貴的輔助生殖衍生技術(shù)。奕真官網(wǎng)顯示，單次ERA開銷為800～1000美元，約合人民幣5700～7200元。社交媒體平臺(tái)上有網(wǎng)友分享在日本做ERA的開銷約10萬(wàn)～20萬(wàn)日元，約合人民幣4800～9700元，在新加坡收費(fèi)可高達(dá)前者的四倍。劉麗稱，目前，國(guó)內(nèi)一次ERA診斷的花費(fèi)在六七千元上下，加上后續(xù)的用藥，總體投入普遍超過(guò)一萬(wàn)元。有些病人還可能需要檢查2～3次后才能確定最佳移植窗口期。

　　前述四川某三甲婦幼保健院生殖�？浦魅吾t(yī)師稱，許多非公立的輔助生殖機(jī)構(gòu)在科普ERA時(shí)都會(huì)為其打上“一次命中”等吸引眼球的標(biāo)簽，但患者在使用ERA后很可能得不到想要的助孕效果�！吨袊�(guó)新聞周刊》了解到，國(guó)內(nèi)公立醫(yī)院的輔助生殖中心中只有少數(shù)開展ERA，而私立醫(yī)院、營(yíng)利性輔助生殖機(jī)構(gòu)開展更為普遍。美中宜和官方公眾號(hào)顯示，ERA能實(shí)現(xiàn)個(gè)體化精準(zhǔn)移植，更大程度提高試管嬰兒成功率。美中宜和北三環(huán)婦兒院區(qū)和天津院區(qū)均能進(jìn)行ERA檢測(cè)。

　　2021年9月發(fā)表在國(guó)際期刊《生育與不孕》上的一項(xiàng)研究顯示，接受ERA的首次試管嬰兒患者與未接受該測(cè)試的患者之間，活產(chǎn)率沒(méi)有顯著差異。也就是說(shuō)，ERA并不能提高首次患者持續(xù)妊娠的機(jī)會(huì)。該雜志于2022年還發(fā)表了一項(xiàng)針對(duì)ERA臨床效用的系統(tǒng)性分析，納入了有明確臨床結(jié)局的8項(xiàng)過(guò)往研究，結(jié)果顯示使用ERA后的活產(chǎn)率沒(méi)有顯著變化。孫瑩璞稱，ERA與PRP一樣，屬于在臨床有爭(zhēng)議的技術(shù)，不建議推廣使用。哈里頓指出，ERA目前只是有可能提高胚胎植入率，并無(wú)研究表明它有助于提高活產(chǎn)率。

　　前述四川某三甲婦幼保健院生殖�？浦魅吾t(yī)師表示，輔助生殖商業(yè)化是炒熱PRP、ERA等衍生技術(shù)的原因之一。輔助生殖納入醫(yī)保后，非不孕不育同時(shí)不適宜生育的高齡人群也選擇輔助生殖，給了衍生技術(shù)以生長(zhǎng)空間。未來(lái)，如果一些爭(zhēng)議性技術(shù)納入醫(yī)保，還可能引發(fā)一系列連鎖反應(yīng)，例如技術(shù)操作質(zhì)量下降、國(guó)家醫(yī)保負(fù)擔(dān)加重、高齡夫婦增加帶來(lái)異常孩子生育概率增加等。該醫(yī)師強(qiáng)調(diào)，輔助生殖技術(shù)是一個(gè)醫(yī)療措施，不是讓正常夫婦生育更方便、提升成功率的措施，患者也不宜迷信衍生技術(shù)的效用。

　　唐思的套餐中還包含凍胚的費(fèi)用，她還不確定未來(lái)是否需要使用冷凍胚胎。喬安特認(rèn)為，每次試管嬰兒可能會(huì)產(chǎn)生幾個(gè)胚胎，但不是所有胚胎都能立即轉(zhuǎn)移到子宮，也即鮮胚移植。沒(méi)轉(zhuǎn)移的胚胎冷凍起來(lái)，可以減少激素治療和取卵的次數(shù)，減少女性面臨的風(fēng)險(xiǎn)和限制。在方叢看來(lái)，凍卵或凍胚不能改變生育結(jié)局。她所在的生殖中心凍卵或冷凍胚胎的女性，做試管嬰兒的妊娠成功率大約在40%～50%，冷凍胚胎的成功率也是50%。

　　中華醫(yī)學(xué)會(huì)生殖醫(yī)學(xué)分會(huì)主任委員、重慶市婦幼保健院生殖醫(yī)學(xué)中心負(fù)責(zé)人黃國(guó)寧向《中國(guó)新聞周刊》表示，冷凍胚胎不等同于生育力保存。他所在的中心，2021年的冷凍胚胎數(shù)達(dá)到近6萬(wàn)個(gè)，近幾年每年平均有約5萬(wàn)個(gè)冷凍胚胎，中心現(xiàn)保存有冷凍胚胎近17萬(wàn)個(gè)，有些胚胎冷凍保存時(shí)間已超過(guò)20年�？紤]到冷凍損傷，現(xiàn)階段不建議對(duì)育齡期女性進(jìn)行非醫(yī)學(xué)指征的卵子冷凍保存。黃國(guó)寧提醒，冷凍卵子是不得已的補(bǔ)救措施，適用于患腫瘤等需要進(jìn)行治療的患者。

　　子代健康和胚胎發(fā)育的謎題

　　2021年，《柳葉刀-區(qū)域健康》發(fā)表了一項(xiàng)中國(guó)國(guó)內(nèi)的隊(duì)列研究，納入了2016年8月至2019年5月期間來(lái)自南京醫(yī)科大學(xué)附屬婦女醫(yī)院、南京醫(yī)科大學(xué)蘇州附屬醫(yī)院的所有妊娠至20周的女性，并定期隨訪至其子代直至其滿1歲。每次隨訪中，輔助生殖后代的出生缺陷率都高于自然妊娠，出生缺陷包括先天畸形、遺傳病、智力障礙等。研究者認(rèn)為這種風(fēng)險(xiǎn)可能歸因于不孕特征、輔助生殖中的某些促排卵方案以及多胞胎妊娠等，因此呼吁對(duì)輔助生殖后代的健康狀況進(jìn)行長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)。

　　美國(guó)內(nèi)科醫(yī)師協(xié)會(huì)下屬刊物《內(nèi)科年鑒》于2023年10月發(fā)表的研究顯示，澳大利亞新南威爾士州2009～2017年共出生87萬(wàn)多名嬰兒，其中有3萬(wàn)多名為輔助生殖后代。該研究發(fā)現(xiàn)，輔助生殖增加了單胎嬰兒發(fā)生出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是ICSI會(huì)增加嚴(yán)重泌尿生殖系統(tǒng)異常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加的幅度不高。文章作者指出，研究?jī)H考慮孕期20周以上的兒童，沒(méi)有考慮某些出生缺陷可能導(dǎo)致的早期自然流產(chǎn)，存在統(tǒng)計(jì)偏差，因此，此類研究無(wú)法建立明確因果關(guān)系。

　　孫瑩璞稱，與自然妊娠生育的后代相比，目前沒(méi)有嚴(yán)格證據(jù)表明輔助生殖技術(shù)出生的后代有更高的疾病或出生缺陷風(fēng)險(xiǎn)。預(yù)防出生缺陷是一個(gè)系統(tǒng)性工程，尤其需要從源頭上對(duì)其進(jìn)行控制。2023年8月國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布的《出生缺陷防治能力提升計(jì)劃(2023-2027年)》提出，目前國(guó)內(nèi)預(yù)防出生缺陷有一至三級(jí)措施，分別涉及懷孕前、懷孕后和出生后三個(gè)時(shí)期。其中二級(jí)預(yù)防包括產(chǎn)前篩查和診斷，三級(jí)預(yù)防包括新生兒篩查和疾病治療等。只有一級(jí)預(yù)防能做到懷孕前從源頭阻斷出生缺陷，而胚胎植入前遺傳學(xué)診斷(PGD)是實(shí)現(xiàn)一級(jí)預(yù)防的重要技術(shù)手段。

　　孫瑩璞介紹， PGD本身可視為試管嬰兒的一種衍生技術(shù)，主要用于染色體數(shù)目異常如唐氏綜合征等、染色體結(jié)構(gòu)異常，以及單基因遺傳病如血友病等的出生缺陷防控。目前，對(duì)所有明確診斷的單基因遺傳病，以及妊娠或生育過(guò)染色體異常胎兒的高風(fēng)險(xiǎn)夫婦都可以采用PGD生育健康嬰兒，是從源頭阻斷遺傳病的最有效方法。但PGD技術(shù)的局限在于，其雖然能避免部分遺傳因素的出生缺陷，但不能避免不明遺傳因素和突變產(chǎn)生的出生缺陷。另外，遺傳學(xué)診斷后也可能無(wú)正常胚胎移植，且PGD對(duì)子代健康的潛在影響尚不明確。

　　目前，國(guó)內(nèi)開展PGD的資質(zhì)發(fā)放有一定限制。根據(jù)國(guó)家衛(wèi)健委2021年印發(fā)的《人類輔助生殖技術(shù)應(yīng)用規(guī)劃指導(dǎo)原則》，原則上每230萬(wàn)～300萬(wàn)人設(shè)置一個(gè)輔助生殖機(jī)構(gòu)，開展PGD的機(jī)構(gòu)數(shù)量原則上不超過(guò)開展體外受精技術(shù)機(jī)構(gòu)數(shù)量的30%。按照14億人口計(jì)算，中國(guó)輔助生殖機(jī)構(gòu)的理論上限為467～609家。依據(jù)國(guó)家衛(wèi)健委網(wǎng)站，截至2022年12月31日，國(guó)內(nèi)經(jīng)批準(zhǔn)開展輔助生殖的機(jī)構(gòu)共559家，其中可以開展PGD的醫(yī)療機(jī)構(gòu)共92家。

　　體外配子發(fā)生(IVG)技術(shù)是近年來(lái)一個(gè)新的探索方向。2016年，日本九州大學(xué)林克彥團(tuán)隊(duì)在《自然》雜志發(fā)表研究稱，其依靠體外誘導(dǎo)干細(xì)胞技術(shù)，成功將雌性小鼠體細(xì)胞轉(zhuǎn)化為卵細(xì)胞。這一技術(shù)若能得到應(yīng)用，將實(shí)現(xiàn)人體細(xì)胞向生殖細(xì)胞的大量轉(zhuǎn)化，不僅能幫助不孕癥夫婦懷孕，還能幫助因疾病而失去卵巢的女性等生育，被《經(jīng)濟(jì)學(xué)人》稱為“生殖魔法”。在2023年3月倫敦召開的第三屆人類基因組編輯國(guó)際峰會(huì)上，林克彥團(tuán)隊(duì)宣布，其成功使用雄性小鼠體細(xì)胞培育出卵子，這些卵子可以與精子結(jié)合，發(fā)育出健康可生育的后代，該成果再登《自然》雜志。會(huì)上，林克彥表示，誘導(dǎo)產(chǎn)生的小鼠卵細(xì)胞只有約1%產(chǎn)生了健康的后代，這一技術(shù)想要在人類身上實(shí)現(xiàn)將非常困難，更何況還有倫理方面的考量。

　　即使科學(xué)家正通過(guò)多種方法試圖解開人類胚胎發(fā)育之謎，但多位受訪專家表示，人類對(duì)早期胚胎發(fā)育的機(jī)制及其調(diào)控仍然知之甚少。方叢認(rèn)為，輔助生殖技術(shù)為“暗箱操作”。目前，在輔助生殖領(lǐng)域，人類早期胚胎由于需要盡早進(jìn)入母體環(huán)境以正常發(fā)育，其體外培養(yǎng)僅持續(xù)3～5天，最長(zhǎng)6～7天，但事實(shí)上整個(gè)懷孕過(guò)程長(zhǎng)達(dá)十個(gè)多月，后續(xù)很多發(fā)生在子宮內(nèi)的過(guò)程，是現(xiàn)有醫(yī)學(xué)和科學(xué)研究所無(wú)法探究清楚的。

　　在喬安特看來(lái)，目前基于動(dòng)物模型的研究還不夠，不同物種的發(fā)育過(guò)程不同，進(jìn)一步研究需要在人類胚胎細(xì)胞上進(jìn)行。上海市第一婦嬰保健院原院長(zhǎng)、民營(yíng)輔助生殖機(jī)構(gòu)錦欣生殖首席戰(zhàn)略官段濤告訴《中國(guó)新聞周刊》，世界范圍內(nèi)對(duì)生命發(fā)育的基礎(chǔ)研究一直缺乏突破，這并不是因?yàn)榭蒲袑?shí)力或技術(shù)水平不達(dá)標(biāo)，主要是受限于政策。胚胎研究涉及到倫理問(wèn)題，很多實(shí)驗(yàn)只能止步于細(xì)胞階段，無(wú)法繼續(xù)向胚胎推行。2023年10月，國(guó)家科技部等十部門聯(lián)合印發(fā)了《科技倫理審查辦法(試行)》，規(guī)定涉及以人為研究參與者、利用人類生物樣本等的科技活動(dòng)均應(yīng)納入科技倫理審查范疇。

　　方叢認(rèn)為，考慮到倫理安全和政策約束，有關(guān)生命發(fā)育的很多基礎(chǔ)研究都在動(dòng)物身上開展，人類胚胎是很難獲得的稀缺實(shí)驗(yàn)對(duì)象，導(dǎo)致基礎(chǔ)研究推進(jìn)緩慢，這是個(gè)“世界難題”。目前，學(xué)界依然無(wú)法解答高齡患者的卵子質(zhì)量為何不如年輕人，以及它們是否能夠逆轉(zhuǎn)等問(wèn)題。這也是RIF成為疑難雜癥的原因之一。

　　即使被告知各種步驟可能存在的風(fēng)險(xiǎn)和概率，唐思依然認(rèn)為，輔助生殖對(duì)于自己來(lái)說(shuō)是不得不走的一條路，她很快將進(jìn)行下一輪的取卵和胚胎培養(yǎng)�！案啐g也能擁有生育的可能性，這對(duì)很多人來(lái)說(shuō)是一種精神寄托�！碧扑挤Q，做試管嬰兒就像學(xué)習(xí)一樣，需要刻苦努力才能換得成績(jī)。時(shí)間、金錢乃至身體，都是必須付出的代價(jià)。

　　(文中唐思、劉麗為化名)

　　《中國(guó)新聞周刊》2024年第3期

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